2026年4月，《自然·通讯》发表了一项来自MIT的重要研究，发现幼年小鼠接触NDMA后致癌风险远高于成年小鼠.

01一个被忽视的问题

亚硝胺类杂质（如NDMA）在过去几年里频频登上药物安全新闻的头条。

从缬沙坦到雷尼替丁，从二甲双胍到利福平，多款常用药因检出NDMA或其它亚硝胺杂质而被大规模召回。全球主要药品监管机构——FDA、EMA、NMPA——陆续发布指南，要求企业对含胺类结构的药物开展亚硝胺风险评估。

然而，在这些监管框架中，安全限值（如每日可接受摄入量AI）几乎全部基于成人数据外推。一个根本性的问题始终悬而未决：

儿童和成人暴露于相同水平的亚硝胺，风险是否相同？

2026年4月，美国麻省理工学院(MIT)团队在《自然·通讯》(Nature Communications)上发表的研究，首次从机理层面给出了明确答案。

02 研究是怎么做的？

研究团队采用了一种特殊的基因工程小鼠模型——Aag^⁻/⁻；Mgmt^⁻/⁻双基因敲除小鼠。

简单来说，这两个基因负责修复DNA烷基化损伤（NDMA正是通过烷基化DNA发挥毒性）。敲除它们后，小鼠的DNA修复能力严重受损，相当于模拟人类对亚硝胺最敏感、最不利的遗传背景。这种设计是为了在实验室内清晰观察NDMA的致癌机制，而非模拟普通人的正常状态。

研究人员将小鼠分为两组：

• 幼儿组：3周龄（等同人类幼年期）

  
  

• 成年组：8周龄（相当于人类成年期)

两组小鼠同时通过饮用水暴露于NDMA（浓度约为5ppm，即毫克/升级别），持续两周，随后系统追踪DNA损伤、炎症反应、基因突变直到肿瘤发生的全过程。

03 三大核心发现

发现一：

低年龄组亚硝胺伤害更为严重

结果对比极为鲜明。幼年Aag^⁻/⁻；Mgmt^⁻/⁻小鼠在NDMA暴露后，表现出：

• 持久性的DNA损伤（无法被清除）

• 持续的肝脏炎症反应

• 高频的基因突变

• 最终发展为肝脏肿瘤（在雄性小鼠中更显著）

而成年小鼠在完全相同的暴露条件下，几乎没有任何显著的病理改变。

这一结果首次直接证明：年龄可以彻底改变亚硝胺的致癌结局——至少在DNA修复缺陷的小鼠模型中是这样。

发现二：

DNA损伤起点相同，但修复结局不同

研究中最具启发性的发现是：幼年和成年小鼠暴露后的初始DNA损伤水平并无显著差异。也就是说，NDMA在两组动物肝脏中形成的DNA加合物数量是相当的。损伤的“起点”是一样的。

但是随后发生的事情截然不同：在DNA修复能力有限的幼年动物体内，这些损伤未能被有效清除，反而进一步恶化为双链DNA断裂——这是最严重的基因损伤形式之一。在肝脏这种快速增殖的组织中，细胞不断分裂，带有损伤的DNA被复制并传递给子代细胞，错误修复的几率急剧升高，突变不断积累，最终触发炎症和肿瘤。

成年动物则拥有更完善的修复能力，能够及时处理损伤，阻止其向突变和癌变发展。

发现三：

细胞增殖是“年龄差异”的核心驱动力

为了验证上述机制，研究团队设计了一个精巧的验证实验。

他们使用甲状腺激素(triiodothyronine)刺激成年小鼠的肝细胞增殖，人为制造出类似幼年状态的活跃细胞分裂环境。

结果令人信服：在甲状腺激素刺激下，成年小鼠对NDMA的敏感性显著升高，部分复现了幼年小鼠的易感特征。

这一发现将细胞增殖速率锁定为年龄相关风险差异的核心驱动因素。幼年动物器官处于快速生长发育期，细胞分裂活跃，一旦DNA损伤未能及时修复，致癌风险便会指数级上升

04 研究的意义与启示

对药品监管的启示

目前，FDA、EMA、NMPA对亚硝胺杂质的风险管理，主要采用基于成人数据的每日可接受摄入量(AI)框架。

本研究提示

以成人为基础设定的安全性限度，对儿童而言可能需要重新审视——但不意味着现有标准“失效”，而是提示监管机构在未来的标准修订中，考虑将儿童作为敏感人群纳入评估。

事实上，监管机构已经意识到这一问题的复杂性：

• NMPA早在2020年就发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》，要求企业关注全生命周期风险。

  
  

• FDA于2025年7月将NDSRIs临时AI限度的执行期延长至2026年8月。

  
  

• EMA于2026年3月更新了亚硝胺杂质限度清单，新增13种杂质的限度。

这项新研究为儿童用药中亚硝胺杂质的风险评估提供了新的科学视角，有望推动更加精细化的标准制定。

05 研究的意义与启示

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